microRNA调节颞下颌骨关节炎软骨退变的机制

      doi：10.3969/j.issn.2095-4174.2015.05.015
　　颞下颌骨关节炎（osteoarthritis，OA）是颞下颌关节紊乱的一种常见类型，常累及整个颞下颌关节组织，导致颞下颌关节功能障碍及严重疼痛的慢性退行性骨关节疾病[1-2]。因颞下颌OA的确切发病机制尚不明确，目前主要以对症治疗为主，缺乏有效控制和阻止本病进展的方法。随着基因网络的深入研究，微小RNA（micro RNA）调控途径广泛，在颞下颌OA的病理过程发挥重要的调控作用[3]。以起始调控基因micro RNA为切入点，探讨其调节软骨退变的机制，并探索延缓或阻止颞下颌OA软骨退变的关键点，可为颞下颌OA的防治及研究提供一个新平台。
　　1 micro RNA的生物学功能
　　micro RNA是一类内源性、非编码蛋白质的单链小RNA家族，在细胞增殖、凋亡、分化和器官的发育过程中发挥重要调控作用，约30%的mRNA受micro RNA调节[4-6]。含有茎环结构的micro RNA前体（长约70个核苷酸），经核酸内切酶III（Dicer）切割后成为成熟的单链非编码RNA分子（长约21～23个核苷酸），5′端为单磷酸基，3′端为羟基，通过结合到靶基因mRNAs的3′-UTR非翻译区域，导致mRNA降解，抑制蛋白质翻译[7]。
　　2 颞下颌OA软骨退变的机制
　　软骨退变是颞下颌OA发病的根本，也是启动其病理进程的首要因素，软骨细胞凋亡在软骨退变过程中发挥重要的调控作用[8-9]。软骨细胞凋亡主要有线粒体凋亡、内质网应激相关性死亡和死亡受体凋亡，而软骨细胞自噬在抑制软骨细胞凋亡启动过程中发挥关键的调控作用[10]。颞下颌OA产生大量炎症因子，炎症因子介导软骨基质降解，导致软骨细胞代谢失衡，从而加剧软骨退变，在颞下颌OA的发生发展过程中发挥关键的作用[11-12]。
　　3 micro RNA调节颞下颌OA软骨退变的可能机制
　　3.1 micro RNA调节软骨细胞凋亡 细胞凋亡分为细胞内的线粒体凋亡、内质网应激相关性死亡及细胞外的死亡受体凋亡。线粒体凋亡处于凋亡的中心调控地位，功能障碍时导致各种凋亡因子的释放，引起软骨细胞凋亡。内质网应激反应通过激活内质网应激感受蛋白（PEAK、ATF-6和IRE-1）介导软骨细胞凋亡[13-14]。死亡受体与相应配体相结合而被激活，经过下游系列信号级联反应，逐级激活起半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，最终导致细胞凋亡，其中FasL-Fas-FADD蛋白互为天然配体，为细胞凋亡相关蛋白的典型代表，是介导凋亡的关键因子[15]。miR-34a通过调节细胞周期转变，从而抑制细胞增殖，促进细胞凋亡[16-17]。
　　miR-122参与调控线粒体代谢功能，miR-210通过诱导线粒体表型异常和线粒体跨膜电位降低，导致线粒体凋亡[18]。miR-30c通过靶向负调控内质网应激感受蛋白PERK途径中的Xbpl的表达水平，而miR-221与内质网应激重要凋亡因子Chop密切相关，共同调控内质网应激相关性死亡[19-20]。FADD是miR-155的靶基因之一，miR-155特异性结合于FADD mRNA 3′UTR，促进RNA诱导沉默复合体（RNA-Induced silencing complex，RISC）形成，使FADD mRNA降解，进而减少软骨细胞凋亡。
　　3.2 micro RNA调节软骨细胞自噬 自噬在维持软骨细胞内环境稳态及促进软骨细胞生存方面发挥重要作用，是软骨细胞的保护或平衡机制。调控自噬的相关基因相互作用，参与自噬体的形成，Atg1（哺乳动物ULK2同系物）、Atg13（哺乳动物ULK1同系物）和Atg17构成的ULK复合体参与自噬的诱导过程，mTOR是此过程重要的负调控基因[21]。Atg12由Atg7激活后转运至Atg10，最后与Atg5结合形成自噬体前体，Atg12-Atg5-Atg16复合物与自噬体外膜结合促进自噬体伸展扩张，哺乳动物自噬标记蛋白Beclin1参与自噬体膜形成过程[22]。LC3在自噬体形成中起关键作用，LC3前体首先加工成胞质可溶性形式LC3-I，经Atg7活化后转运至Atg3，被修饰成膜结合形式LC3-II。miR-106b和miR-20a通过抑制ULK1表达，miR-885则靶向抑制ULK2表达，从诱导环节阻碍自噬发生[23-24]。miR-181a通过下调Atg5，使Atg12-Atg5-Atg16复合物形成受阻；miR-101阻止Atg12-Atg5结合从而抑制自噬[25]。miR-30a既抑制上游自噬蛋白表达，阻断过度的自噬，又抑制Beclin-1形成，导致自噬功能下降[26]。miR-375通过下调Atg7，从而抑制LC3-I活化，而miR-204直接抑制LC3-I活化，使自噬功能下降，导致软骨细胞内环境稳态失衡，引起细胞凋亡[27]。
　　3.3 micro RNA调节软骨基质代谢 软骨基质主要由蛋白多糖和Ⅱ型胶原组成，在维持软骨细胞功能中发挥重要作用。软骨基质合成与降解酶系统平衡紊乱，引起软骨细胞功能障碍，促进软骨细胞凋亡，从而导致软骨退变。OA时，软骨分解代谢因子蛋白多糖酶（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTs）和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）促进软骨基质中蛋白多糖和II型胶原破坏、降解，导致软骨退变，其中ADAMT-5和MMP-13是导致软骨基质降解的重要水解酶[28]。MMPs受肿瘤坏死因子受体相关因子6（TNF receptor-associated factor 6，TRAF6）和白细胞介素-1受体相关激酶1（IL-1 receptor-associated kinase 1，IRAK1）调控。miR-199a通过抑制蛋白多糖和Ⅱ型胶原表达，直接促进软骨退变；miR-140在软骨发育和维持软骨正常代谢过程中起重要作用，通过下调ADAMT-5表达，抑制软骨退变[29]。miR-27a间接上调MMP-13的表达，促进软骨退变，miR-146a/b通过下调TRAF6和IRAK1表达发挥抑制炎症反应作用，负反馈调节MMP-13表达，抑制软骨基质降解[30-31]。

       综上所述，micro RNA作为调节基因表达的一类小RNA分子，可能通过调控软骨细胞凋亡、软骨细胞自噬、软骨基质代谢发挥调节OA软骨退变的作用。深入起始调控基因及其靶点的研究，以体外培养软骨细胞或OA动物模型为研究对象，运用基因芯片筛选micro RNA差异表达，借助RNA干扰技术，可为基因的靶向治疗、药物的机制研究提供更有针对性的研究平台。
　　4 参考文献
　　[1] Guarda-Nardini L，Cadorin C，Frizziero A，et al.Comparison of 2 hyaluronic acid drugs for the treatment of temporomandibular joint osteoarthritis[J].J Oral Maxillofac Surg，2012，70（11）：2522-2530.
　　[2] Krisjane Z，Urtane I，Krumina G，et al.The prevalence of TMJ osteoarthritis in asymptomatic patients with dentofacial deformities：a cone-beam CT study[J].Int J Oral Maxillofac Surg，2012，41（6）：690-695. (责任编辑：论文发表网)转贴于八度论文发表网: http://www.8dulw.com(论文网__代写代发论文_论文发表_毕业论文_免费论文范文网_论文格式_广东论文网_广州论文网)