基于QbD理念的中药新药成型工艺研发模式的探讨(2)

　　中药制剂原料性状与土壤相类似，其黏性范围与直剪仪的测定范围基本吻合。因此可直接套用土壤黏性测定的方法进行测量。具体操作如下：取制剂原料约50 g加至直剪仪的剪切盒中，在400 kPa垂直压力预压5 min，然后分别记录垂直压力50，100，200，300，400 kPa下的测力环读数R，平行测定3次。计算抗剪强度（S=R×A，A为测力环系数189.4 kPa·mm^-1）。以抗剪强度为纵坐标，垂直压力为横坐标，绘制抗剪强度与垂直压力关系曲线，线性回归所得直线在纵坐标上的截距即为粉体黏聚力。
　　作为固体物料，还有许多物理属性，如流动性、粒径、压缩成形性等。
　　2 加强制剂原料物理属性、制剂工艺、制剂产品质量之间的相关性研究
　　QbD的描述之一是产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。因此，在了解制剂原料基本物理属性的基础上，可以一种成型工艺和一种剂型作为研究模型，开展制剂原料物理属性、制剂工艺、制剂产品质量之间的相关性研究，找出他们之间的相关关系，从而可以达到如下目的：①预测成型工艺过程中哪些环节中可能会出现什么样的问题；②从研究过程中找出影响制剂成型工艺过程及产品质量的主要因素以及这些影响因素的程度，从而找到影响工艺过程和产品质量的关键可控点；③合理设计成型工艺，确定工艺参数提供坚实的理论依据。
　　这种相关关系研究，可以帮助研究者目前在中药成形工艺摸索的过程中，摆脱主要依靠经验、没有具体数据和理论支撑的困惑，也为今后中药制剂的生产进入过程可控阶段奠定研究基础。
　　挤出滚圆法制备的微丸具有表面光滑、粒度分布窄、圆整度高、流动性好、脆碎度低且生产效率高等优点，但目前中药微丸载药量普遍较低，一般在10%～40%，是挤出滚圆法在中药微丸生产中应用较少的主要原因。目前对中药微丸的研究多集中在处方或工艺的优化研究，对其制剂原料的物理性质和成型工艺、微丸质量相关性的研究较少。笔者采用物性测试仪对挤出滚圆法制备微丸中软材的物理性质进行了多参数表征^[4]。样品置于样品杯中，探头通过上下移动对其进行压缩测试。实验中采用的质构曲线解析法 （texture profile analysis， TPA） 是通过2次穿冲（bite） 完成对样品的测试，每次穿冲过程均包含下压 （compression） 和收回（withdrawal）2个阶段，其运动轨迹是：探头从起始位置开始，先以一速率压向测试样品，接触到样品的表面后再以测试速率对样品进行压缩一定的距离，而后返回到压缩的触发点，停留一段时间后继续向下压缩同样的距离，而后以测后速率返回到探头测前的位置，实验代表图像见图2，对其曲线进行分析计算得各参数的定义见表1，包括硬度（hardness， Ha）、黏附性（adhesiveness， Ad）、弹性（springness， Sp）、内聚性（cohesiveness， Co）、咀嚼性（chewiness， Ch） 和回复性（resilience， Re）。
　　实验进一步研究了上述软材的可压缩性参数与微丸成型性的相关规律^[5]。以乳糖和3种不同黏度的羟丙基甲基纤维素（HPMC）为模型药物，分别与4种不同产家的进口微晶纤维素（MCC）按不同的比例混合，另取4种中药浸膏粉（药材经水提取、喷雾干燥、过80目筛即得）与1种国产MCC按不同的比例混合，每一个混合物在5种加水量条件下进行软材制备，共120个处方，分别将其置于挤出机中挤出，筛网孔径0.6 mm，挤出转速60 r·min^-1。将上述制得的挤出物一部分置于滚圆机中，在相同的工艺条件制备中药微丸。所制备的微丸按照如下标准分为5类：①短枝或棒状，占全部微粒的比例大于50%；②哑铃形或双球形，占全部微粒的比例大于50%；③圆球形，占全部微粒的比例大于50%；④不规则形状（粘壁）或大球，占全部微粒的比例大于50%；⑤细粉：占全部微粒的比例大于50%。另一部分置于物性测定仪的载物盘上，采用触发力为1 500 g的TPA对其进行物理性质的检测。将120个处方软材的压缩性参数进行标准化后，采用Weka软件的交叉核实法对数据进行进一步的分析，以软材物理性质作为输入变量，以微丸形态分类作为输出变量，可得到一个理想的决策树，见图3。从结果可以看到，以Ha/Sp为一级分类指标，Ch为二级分类指标，Re为三级分类标准可将软材分为 5 类，其对软材分类（class）及微丸形态分类（type）的正确率达 95.83%。
　　实验还采用国产MCC和单味中药、中药复方制得的不同载药量处方对上述规律加以验证。其中单味中药8种、加水量4个、载药量3个；复方2种、加水量4个、载药量2个，共得处方8×4×3+2×4×2=112个，其判别正确率为89.3%，说明软材的压缩物理性质与微丸成型性间的规律在一般情况下可能适用于不同载药量下的不同中药提取物。该研究建立了软材压缩性质与微丸成型性的相关规律，即通过测定软材的压缩物理性质，可预测所制备微丸的成型性。当然上述规律在特定的工艺条件下建立的，没有考虑处方工艺因素、软材物理性质及微丸成型性之间的相互影响，是否具有普适性，还需要进一步研究。

    中药颗粒剂由于制备工艺简单，服用方便，是中药固体制剂中临床应用比例较大的一种剂型，目前多以湿法制粒方法制备，采用干法制粒技术制粒的方式较少，主要原因是物料容易产生黏轮现象或者由于胚片硬度不够而导致生产效率下降。笔者通过研究胚片硬度与干法制粒工艺条件、制剂处方之间的相关关系^[3]，在分析滚压法干法制粒中影响颗粒得率的各种影响因素，如制剂原料物理属性对颗粒得率的影响、制粒工艺参数对颗粒得率的影响等的基础上，选择制剂原料物理属性中的流动性、黏性、压缩度及含水量作为影响因素，工艺参数中送料速度、滚轮压力、滚轮转速作为影响因素。每个因素选择3个水平进行正交实验设计，计算干法制粒后的颗粒得率。应用SPSS13.0软件对结果进行多元线性回归分析。以颗粒剂得率（Y）为因变量，休止角（X1）、压缩度（X2）、黏聚力（X3）、含水量（X4）、送料速度（X5）、滚轮转速（X6）、滚轮压力（X7）为自变量。回归方程为Y=0.886-0.006X1+0.555X2-0.005X3+1.251X4+0.000 2X5-0.019X 6+0.003X7。
　　从回归方程标准化回归系数的大小得知，制剂原料的压缩度、含水量以及滚轮转速对干法制粒影响最大。压缩度主要代表制剂原料的可压性，含水量在一定程度上反应了制剂原料的黏性。制剂原料的可压性差时，往往会导致干法制粒过程中胚片不成形，从而产生松片现象，制剂原料的黏性强则会出现黏轮、色差等现象。上述关系式的建立，试图可以通过测定制剂原料的物性参数和设置制粒工艺参数，来推测颗粒得率。通过调整工艺参数或通过改变制剂原料的物理属性进一步提高制粒工艺的效率，改善颗粒质量。 (责任编辑：论文发表网)转贴于八度论文发表网: http://www.8dulw.com(论文网__代写代发论文_论文发表_毕业论文_免费论文范文网_论文格式_广东论文网_广州论文网)