阿霉素的毒性及降毒方法综述

        中图分类号：S858.31 文献标识码：B 文章编号：1007-273X（2014）09-0082-02
　　阿霉素（adramycin，ADR）别名14-羟柔红霉素，化学式为C27H29NO11，分子质量为543.52，结构见图1。其盐酸盐为桔红色针状结晶，易溶于水，水溶液稳定，在碱性溶液中迅速分解。静脉注射给药后与血浆蛋白结合率很低，但迅速分布于心、肾、脾、肺组织中，但不能透过血脑屏障。只要在肝内代谢，经胆汁排泄，50 %以原形排出、23 %以具活性的阿霉素代谢物排出，在6 h内仅5～10 %从尿液中排泄[1]。阿霉素的清除曲线是多相的，其三相半衰期（t1/2）分别为0.5、3 h和40～50 h。
　　1阿霉素的特征
　　1.1 阿霉素的作用机制
　　阿霉素具有较强的抗肿瘤作用，因其结构中既含有脂溶性的蒽环配基，又有水溶性的柔红糖胺；并有酸性酚羟基和碱性氨基。阿霉素作为一种周期非特异性抗癌化疗药物，对各期细胞均有作用，但是S期的早期最为敏感，M期次之，而G1、S和G2期有延缓作用[2]。阿霉素的作用机制是可以直接作用于DNA，插入DNA的双螺旋链，使后者解开，改变DNA的模板性质，抑制DNA聚合酶从而既抑制DNA合成，也抑制RNA合成。此外，阿霉素具形成超氧基自由基的功能，并有特殊破坏细胞膜结构和功能的作用。
　　1.2 阿霉素的适应症
　　阿霉素可用来治疗多种癌症：①用于治疗急性白血病、恶性淋巴瘤、乳腺癌、骨肉瘤及软组织肉瘤、肺癌均有效。②对膀胱癌、睾丸肿瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、肾母细胞瘤、肝癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌及头颈部癌亦有效。③对胰腺癌、子宫内膜癌、脑瘤及多发性骨髓瘤也有一定疗效[3]。
　　1.3 阿霉素的不良反应
　　使用阿霉素治疗多种癌症时会出现多种不良反应表现为：①骨髓抑制。表现为白细胞和血小板减少，约60～80 %病例均可出现。②心脏毒性。有6%～30 %病人可出现一过性心电图变化，表现为室上性心动过速，室性期外收缩及ST-T改变[4]，与剂量和给药方案无关，一般不影响药物的使用。有1 %可出现心肌病变而引起急性心力衰竭。所引起的心脏病变多出现在停药后1～6个月（平均2.5个月）。近年来认为，及早给予维生素B6和辅酶Q10或在出现早期应用强心甙，可降低本品的毒性，但不影响其抗肿瘤作用。③脱发。100 %的病均有不同程度的毛发脱落，停药后可恢复生长。④消化道反应有恶心，少数有呕吐。有的病可有口腔黏膜红斑、溃疡及食管炎、胃炎。⑤少数病有发热、出血性红斑、肝功能损害。如药物漏出血管，可引起组织溃疡和坏死；药物浓度过高可引起静脉炎。用药后尿可呈红色[5]。
　　2 阿霉素的毒性作用
　　阿霉素有强烈的细胞毒性作用，在动物中有致癌作用，在人体也有潜在的致突变和致癌作用。阿霉素的毒性主要表现为心脏毒性和肾毒性。
　　2.1 心脏毒性
　　蒽环类药物，尤其是阿霉素是临床上用于抗恶性肿瘤治疗的广谱化疗药物，但是由于其心脏毒性而在临床应用中受到限制。虽然人们对于ADR引起的心脏毒性的机制已经进行了多年的探索，但目前尚无一种公认的理论来解释其引发的所有毒性表现。但是ADR在药物代谢过程中诱导活性氧自由基（ROS）的产生，而ROS可通过线粒体依赖性的细胞凋亡信号转导引起心肌细胞的凋亡，因而目前大多数学者倾向于认为ROS在ADR的毒性效应中起重要作用。此外ADR诱导心脏毒性机制还包括钙离子平衡失调、细胞线粒体损伤、细胞凋亡、肾上腺素功能失调、选择性抑制心肌症状基因表达等[6]。阿霉素的心脏毒性是通过心肌细胞的凋亡和坏死这两种途径来实现的，而胞内活性氧自由基的积累和氧化应激系统的活化则是启动该过程的最初原因。
　　2.1.1 凋亡 凋亡是一种受机体严格调控的程序性细胞死亡方式，在维持机体内环境平衡中具有重要的作用。ADR可诱导细胞凋亡的途径分为内源性途径和外源性途径。ADR治疗后会激发心肌细胞氧化应激系统，从而导致胞浆内ROS积累。ROS引起心肌细胞肌浆网上Ryanodine受体的开启而释放大量的钙离子，同时细胞内清除系统失灵，从而导致肌浆网内钙离子浓度升高。这使得心肌细胞肌浆网附近的线粒体捕获大量的钙离子，从而引起线粒体膜电位改变，导致线粒体水肿，外膜断裂并导致细胞色素C、凋亡诱导因子的释放，启动心肌细胞凋亡程序。此外，ADR造成心肌细胞凋亡与p53肿瘤抑制蛋白的过度活化和表达有关。ROS或直接通过ADR激活ERK1/2诱导DNA损伤，进而促进p53基因的磷酸化，而后者具有强大的诱导细胞凋亡的功能，可通过上调p53下游的基因如Bax来启动凋亡内源性途径。动物实验表明阿霉素处理会促进小鼠心肌细胞体产生ROS，ROS的堆积可以上调细胞Fas/FasL水平来激活外源性凋亡途径[7]。此外，ROS可以抑制细胞内FLIP水平，而后者则是外源性途径中的关键分子Caspase8的抑制因子，这也是阿霉素引起心脏毒性的机制之一。
　　2.1.2 坏死 阿霉素不仅能使心肌细胞凋亡，还可以使心肌细胞发生坏死。氧化应激是细胞坏死的主要原因之一。其基本的机制是ROS堆积后导致线粒体钙离子超载，进而促进MTP孔道开放，引起线粒体肿胀和ATP消耗，导致细胞坏死。此外阿霉素也可通过引起线粒体DNA和氧化呼吸链的损害[3]，线粒体功能失调等途径来促进坏死。许多研究还发现小鼠心脏经阿霉素处理后可以增强心肌促炎细胞因子表达的炎症细胞浸润[8]，并增加细胞坏死机会。有报道补体系统补体5a受体在阿霉素诱导心衰模型中表达上调，加重了心肌损伤且促进了心脏纤维化，而补体系统补体5a受体敲除可以保护小鼠心功能并抑制纤维化，提示补体系统补体5a受体在小鼠急性心衰早期具有促进心脏纤维化作用。研究发现ADR通过肌醇依赖酶Ⅰ（IRE1）-ASK-JNK内质网通路介导其致心肌毒性作用并进而促发心力衰竭。

      2.1.3 自噬 自噬（Autophagy）是指细胞自身部分内容物被次级溶酶体消化的过称。自噬的发生可通过氧化应激的途径来实现，因为ROS通过引起细胞内钙离子超载来激活钙离子依赖的蛋白激酶和AMP活化蛋白激酶，而这两者是启动自噬过程的重要激酶。心肌细胞发生的自噬，还可以进一步引起心肌细胞的凋亡和坏死。阿霉素对心肌的刺激会导致过度的自噬，进一步破坏细胞质的细胞器，尤其是线粒体和核糖体，同时也会释放溶酶体中的酶或是其它诱发细胞死亡诱导因子，导致细胞凋亡与死亡。 (责任编辑：论文发表网)转贴于八度论文发表网: http://www.8dulw.com(论文网__代写代发论文_论文发表_毕业论文_免费论文范文网_论文格式_广东论文网_广州论文网)